Гипотеза происхождения постковидных симптомов.

Постковидный синдром или Длительный ковид в настоящий момент является одним из главных объектов пристального внимания учёных, на втором месте после острой инфекции COVID-19. Гипотез происхождения подобных последствий возникает всё больше.

На данный момент самыми распространёнными причинами возникновения постковидных симптомов считаются следующие, в комплексе или отдельно:

- прямое поражение органов вирусом в том числе повреждение эндотелия органов и сосудов в частности, провоцирующих тромбоваскулит

- поражения мозга и центральной нервной системы вирусом или цитокинами (нейровоспаление)

- аутоиммунитет возникающий после острой фазы (+1)

- гипервоспаление и синдром активации тучных клеток

- вирус остаётся в организме благодаря моноцитам , макрофагам , энтероцитам в жкт

По поводу последней гипотезы возникают всё больше исследований, лишь подтверждающих высокую вероятность того, что вирус не покидает организм, в случае сохранения постоянных или волнообразных симптомов длительного ковида, а остаётся в том или ином виде и провоцирует волны воспаления при ослаблении иммунного статуса.

Какая же из составных частиц вируса способна вызывать те или иные симптомы? Это, пожалуй, один из самых важных вопросов сейчас как с позиции иммунологии, так и фармацевтики.

РНК?

Так, РНК всё чаще обнаруживается после перенесённой инфекции не только в органах и тканях долгоболеющих пациентов, но и в плазме крови. Есть работы, в которых исследуется возможность вирусной РНК самостоятельно реплицироваться в клетках организма, в том числе без помощи большинства неструктурных и без производства структурных белков - и, соответственно, без образования зрелых вирионов.

РНК-емия, означающая активное распространение вируса через кровоток, являющаяся формой вирусемии, в настоящее время трактуется исследователями как индикатор неблагоприятного прогноза и внелёгочных осложнений инфекции COVID-19.

Кроме того, РНКемия способствует внелегочной органной недостаточности при коронавирусной болезни .

РНКемия также связана с повышенным уровнем воспалительных цитокинов и хемокинов, таких как MCP-1 и IL-10, в сыворотке крови во время болезни. Это говорит о том, что распространение SARS-CoV-2 вне дыхательных путей способствует системным воспалительным реакциям, которые являются важным фактором системного патогенеза COVID-19.

Есть работы, указывающие на возможность репликацию вирусной РНК во всех системах органов. Пневмоциты и эндотелиальные клетки содержали вирусную РНК даже на более поздних стадиях заболевания. Дополнительной особенностью было общее наличие большого количества дисморфных пневмоцитов, часто образующих синцитиальные элементы.

Репликация вируса SARS-CoV-2 также изучалась с использованием органоидов головного мозга. Были проанализированы образцы надосадочной жидкости от инфицированных органоидов мозга, чтобы оценить высвобождение вирусных частиц SARS-CoV-2. И было обнаружено , что копии гена РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2 в супернатанте со временем увеличиваются, что позволяет предположить, что инфицированные клетки могут выделять вирусные частицы. Точно так же были показаны доказательства репликации SARS-CoV-2 в органоиде головного мозга. Кроме того, вирусные частицы и области отростков из структур, подобных эндоплазматическому ретикулуму, наблюдались в органоидах с помощью электронной микроскопии, что позволяет предположить, что SARS-CoV-2 может даже реплицироваться в нейронах.

При циркулирующей РНК вируса в крови, при РНК-емии, впрочем, нельзя исключать вероятность низкого антительного ответа организма. Так, РНК SARS-CoV-2 была обнаружена в плазме или сыворотке пациентов ОРИТ с COVID-19, когда нейтрализующий ответ антител был низким.

Уже появляется статистика, указывающая на то, что антитела у людей с долгим ковидом либо слишком быстро уходят после болезни, либо вовсе не появляются. Однако клеточный иммунитет присутствует до 9,5 месяцев.

Пациенты с Лонг Ковидом имели отрицательную серологию (отсутствие антител) для Covid-19 в 89% случаев, хотя 96% показали специфический клеточный иммунитет к SARS-CoV-2 в среднем через 9,5 месяцев после инфекции.

Это может говорить о том, что частые отрицательные серологические результаты SARS-CoV-2 не исключают перенесенную инфекцию, но следует признать, что данный факт существенно влияет на интерпретацию серологических исследований.

(Таким образом, одним из вариантов подтверждения ковид-инфекции у долгоболящих может стать не столько тест на антитела, сколько выявление РНК в плазме/сыворотке крови.)

Спайк-белок?

По поводу спайк-белка существует ещё больше интересных фактов о его самостоятельном негативном потенциале в организме. (1, 2, 3)

В ряде работ S-белок путешествует в организме в моноцитах и сам по себе отдельно от вируса, высвобождаясь из инфицированных клеток: его, например, находили в мочеиспускательном канале. Частицы этого белка также могут проникать сквозь гематоэнцефалический барьер.

Высказывались версии об отдаленном сходстве последовательностей между богатым цистеином цитоплазматическим хвостом белка шипа коронавируса и белком гепсидин, который обнаруживается у людей и других позвоночных. (Считается, что гепсидин является ключевым регулятором метаболизма железа у людей за счет ингибирования ферропортина, экспортирующего железо.) Эта версия могла бы объяснять нарушение метаболизма железа в остром ковиде.

Были работы, высказывающие мысль о том, что S-белок из SARS-CoV-2 содержит мотив последовательности, аналогичный известным антагонистам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, таким как α-бунгаротоксин из южнокитайской змеи и гликопротеин из вируса бешенства.

Связывание с рецепторами ответственно за клеточно-опосредованные патологии, но само по себе не объясняет коагулопатии.

В данной работе указывается, что спайк-белок способен индуцировать фибрин (оген), устойчивый к фибринолизу. Таким образом, присутствие спайкового белка в кровотоке может способствовать гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19 и может вызвать существенное нарушение фибринолиза. Такое литическое нарушение может приводить к постоянным большим микротромбам в образцах плазмы пациентов с COVID-19.

Ещё в одной работе было установлено RBD SARS-CoV-2 S1 связывается с рядом склонных к агрегации гепарин-связывающих белков. Эти взаимодействия предполагают, что сайт связывания гепарина на белке S1 может способствовать связыванию амилоидных белков с вирусной поверхностью и, таким образом, может инициировать агрегацию этих белков и, в конечном итоге, вести к нейродегенерации в головном мозге. Кроме вышеуказанных работ, есть исследования сообщающие о роли спайка в поражении эндотелия органов.

Исследуется также и сам эффект, производимый антителами к спайк-белку на организм. В указанной работе указывается, что патогенные антитела также могут быть ответственны за аутоиммунные заболевания, связанные с инфекцией, в том числе те, с которыми сталкиваются лонгковидники.

Таким образом, при наличии всё больших доказательств автономного потенциала вирусных частиц в организме человека, можно предполагать, что именно персистенция вирусных остатков (теоретически способных к временной репликации) могла бы объяснять длительные симптомы у людей столкнувшихся с инфекцией COVID-19.