Embedded Files
Схема 1
Возможные сценарии развития симптомов.pdfГипотезы развития мультисистемного воспаления ( MIS-A) и постковидного синдрома/долгого ковида.
Гипотезы развития мультисистемного воспаления ( MIS-A) и постковидного синдрома/долгого ковида.
Введение
Введение
Вопрос возможной реинфекции и реактивации COVID-19, а также причин развития хронического ковида или постковидного синдрома являются в настоящий момент самыми актуальными. Весь период с момента начала пандемии считалось, что повторных случаев заражения/реинфекции - единицы. Первый случай повторного заражения был зафиксирован в августе 2020 года и с тех пор подобных зафиксированных в научных исследованиях случаев было не так уж много, однако становилось всё более очевидно, что повторное заболевание возможно.
Официальные представители называют цифру всего лишь в 1% из тех, кто переболел инфекцией дважды. Подобная статистика связана с тем, что подтвердить болезнь возможно лишь в условии секвенирования генома вируса и подтверждения, что это действительно иной штамм, а не реактивация первого.
Проблема того, как характеризовать повторную болезнь (1 вариант - как реактивацию первого вируса или 2 вариант - как заражение новым штаммом) стала усложняться по мере появления работ по возможности персистенции вируса длительное время в организме в первые месяцы, а также по возможности мутации вируса в иммуносупрессивных пациентах (что при секвенировании могло указать как на один вариант, так и на другой).
В настоящее время некоторыми исследователями из рабочей группы по постковидному синдрому при ВОЗ проводятся параллели между мультивоспалительным синдромом (МВС) у детей (1% от переболевших инфекцией) и взрослых (1, 2) (около 10% случаев от перенёсших COVID-19) и дебютом постковидного синдрома.
Объединяет их, по мнению авторов, могут 2 фактора. Первый - это интервал в несколько недель с момента формального выздоровления от инфекции до наступления новых тяжёлых симптомов. (Весной 2020 года пациенты с постковидным синдромом иронично описывали этот период как "медовый месяц". Между тем, по разным оценкам, этот период благополучия может достигать интервала до 2-3-х месяцев. ) И второй фактор - в сходстве механизма возникновения посредством синдрома активации тучных клеток (MCAS). Некоторые авторы полагают, что дисфункциональные тучные клетки могут лежать в основе тяжелого острого и хронического заболевания Covid-19.(33, 34, 35)
Существующая в настоящее время гипотеза происхождения постковидного синдрома, связанная с вирусными резервуарами в организме, могла бы отчасти объяснить данную закономерность.
В случае персистенции вируса, он остаётся и чаще всего перемещается в кишечный тракт, где за определённое время успевает размножиться и вызвать проницаемость стенок кишечника. Длительное присутствие SARS-CoV-2 в желудочно-кишечном тракте приводит к высвобождению зонулина, биомаркера кишечной проницаемости, с последующим перемещением антигенов SARS-CoV-2 в кровоток, что обычно приводит к гипервоспалению. Причём, согласно исследованию (3) , 95 % детей с MIS-C имели вирусные частицы SARS-CoV-2 в стуле, но не имели (или имели низкий уровень) частиц в носу или горле.
У этих пациентов с тяжелым гипервоспалением наблюдается совокупность симптомов, сильно напоминающих синдром токсического шока. Возникает эскалация цитотоксического адаптивного иммунного ответа, запускаемого при связывании патогенных суперантигенов с Т-клеточными рецепторами (TCR).
Риск возникновения мультивоспалительного синдрома (МВС) возможен также как вариант активации антителами тучных клеток и выработки гистамина и как следствие, вовлечения в MIS-C и мультисистемный воспалительный синдром у взрослых (MIS-A) после первоначальной инфекции COVID-19. Так, сообщалось о случае, когда у 12-летнего ребенка с предыдущей бессимптомной инфекцией COVID-19 развивался MIS-C при вероятной второй инфекции. Антитела SARS-CoV-2, связанные с рецепторами Fc на макрофагах и тучных клетках, могут представлять два разных механизма развития АЗУ (антителозависимого усиления инфекции) у пациентов. (7)
Подобные сценарии вероятны и в случае повторного заражения родственным штаммом коронавируса. Такие исследования проводились на примере сезонных коронавирусов человека (HCoV), включая HCoV-229E, -OC43, -NL63 и -HKU1, широко распространенных в человеческих популяциях. Оказывалось, что антитела к прошлым коронавирусам могли усугубить встречу с новым родственным патогеном. Присутствие ненейтрализующих, но перекрестно-реактивных антител к антигенам SARS-CoV-2 в пробах препандемической сыворотки не только не означало защиту от инфекции - такие антитела ухудшали результаты за счет ускорения поглощения вируса фагоцитами, возможно запуская механизм антителозависимого усиления (8, 10).
Есть работы, указывающие на то, что связывающий эпитоп на S-белке содержит мотив последовательности, уникальный для SARS-CoV-2 (не присутствует в других коронавирусах, связанных с SARS), который очень похож как по последовательности, так и по структуре на бактериальный суперантиген - стафилококковый энтеротоксин B, SEB (но не ограничивается лишь этим сходством (+1). Это объясняет факт, что у пациентов с тяжелым гипервоспалительным заболеванием наблюдается активация, напоминающая по проявлениям взаимодействие с Суперантигеном. (4)
Суперантиген в свою очередь запускает крупномасштабную активацию и пролиферацию Т-клеток, что приводит к всплеску провоспалительных цитокинов. В данном исследовании (5) на основе изучения спайк-белка, высказывается гипотеза о том, что MIS-C (МВС, мультивоспалительный синдром), а также цитокиновый шторм, наблюдаемый у взрослых пациентов с тяжелой формой COVID-19, могут быть опосредованы активностью SAg шипового белка SARS-CoV-2.
Но хотя у шипового белка предполагаются "суперантигенные свойства" (11, 12), синдром высвобождения цитокинов (или цитокиновый шторм) при этом возникает, как видно по исследованиям, не у всех, подхвативших коронавирус. Для возникновения этого процесса, вероятно , нужно сочетание нескольких факторов риска, в том числе:
- пока неизвестных генетических детерминант
- предыдущее заражение SARS-Cov-2 (или чем-то с похожим антигеном).
Возможно схожие причины возникновения данных состояний (МВС и дебют постковидного синдрома) наводят на мысль о том, что главенствующая роль в симптоматике отдаётся иммунной системе организма.
Следующие факты могут свидетельствовать о "недостаточности" врождённого иммунитета, либо о первичном поражении вирусом иммунной системы, что мешает ей нормально функционировать.
Так, отзывы людей в группе, а также изучение публикаций по теме показали, что:
а) у некоторого числа опрошенных второй или последующий ковид мог быть более симптоматичен и тяжел (при том что случился в период через несколько месяцев после первого, когда иммунитет еще вполне мог реагировать адекватно).
б) около 15% переболевших ковидом ранее или не полностью выздоровевших могли более остро реагировать на профилактическую иммунизацию обширными и длительными симптомами (хотя бустерная инъекция должна была бы проходить мягко после прошлого знакомства иммунитета с вирусом).
в) не обнаруживалось корреляций между силой и длительностью побочных эффектов и количественным параметром гуморального иммунитета после профилактической иммунизации.(19)
Вероятно, и в случае мультисистемного воспаления, и в случае дебюта длительного волнообразного ковида, и в случае возникновения поствaкцинных ковидоподобных симптомов речь идёт уже о вторичной иммунной реакции на патоген (внешний или внутренний).
Таким образом, важным вопросом становится анализ сценария реакции организма на повторную встречу с вирусным антигеном.
В данном обзоре будет сделана попытка выдвинуть гипотезы о вероятных механизмах реагирования иммунитета на присутствующий в организме антиген.
1.Условия для проявления иммунопатологии
1.Условия для проявления иммунопатологии
Для того, чтобы иммунопатологические особенности ковида могли проявиться, нужно совпадение нескольких условий (не считая заражение):
1) Восприимчивость к вирусу, обусловленная биологическими-генетическими (включая и эпигенетическими) особенностями организма, и текущим состоянием здоровья, с упором на уязвимость иммунной системы
а) "недостаточность" врожденного иммунитета, позволившая вирусу захватить плацдарм для дальнейшей войны и проникнуть дальше- глубже носоглотки: в бронхи, легкие, кишечник, кровь и так далее,
б) или недостаточность формирующегося или уже имеющегося специфического иммунного ответа - количественная, или качественная (другой штамм),
в) или нарушения взаимодействия между этими двумя подсистемами иммунного ответа;
2) недостаточные, или невовремя принятые внешние меры (профилактика и лечение) которые помогли бы организму бороться с вирусом.
3) большое количество вируса "в системе" во время острого ковида.
На то, что вирус так или иначе поражает иммунную систему, указывает:
1) достаточно большое количество тяжелых случаев болезни,
2) широкий диапазон и определённаянеспецифичность симптомов болезни,
3) последущие заболевания ковидом или встречи с коронавирусным антигеном могут протекать тяжелее предыдущих.
2. Механизмы развития атипичных реакций.
2. Механизмы развития атипичных реакций.
Все вышеуказанные особенности могли бы поясниться тем, что часть из заболевших тяжелым ковидом, или постковидным синдромом, испытывает последствия
либо предыдущей сенсибилизации (гиперчувствительности разных типов) к ковиду,
либо антитело-зависимого усиления (АЗУ) (21, 22, 23, 24, 25),
либо суперантигенных свойств коронавируса.
Рассмотрим все версии по порядку. Наиболее обобщающе они представлены на схеме 1.
В гипервоспалительной реакции организма на антиген коронавируса может быть задействована
Под "сенсибилизацией" имеется в виду то, что организм уже сталкивался с коронавирусом (или очень похожим антигеном), и на него имеется:
- "чувствительная" клеточная память (на уровне резидентных иммунных клеток, макрофагов или других сравнительно долгоживущих фагоцитов, Т- лимфоцитов и В-лимфоцитов), которая при новом столкновении с вирусом быстро и масштабно мобилизует ресурсы организма на борьбу
- и (или) в организме есть высокий титр антител к коронавирусу. (см. Вариант 2)
В данном случае при контакте с внешним источником вируса или его спайк-частицами, при профилактической иммунизации, а также, возможно, и при репликации вируса в организме и попадании его частиц в кровоток может проявляться подобная иммунная гиперчувствительность, вызывающая активизацию воспалительных процессов и возникновение симптомов болезни разной степени тяжести.
Б) Антитело-зависимое усиление (АЗУ)
Б) Антитело-зависимое усиление (АЗУ)
Под участием в утяжелении ковида АЗУ подразумевается то, что организм уже сталкивался с антигеном, знаком с ним, и имеет антитела против вируса в некотором количестве (и полный набор иммунных клеток, необходимых для быстрого производства этих специфичных антител). И в результате может произойти антитело-зависимое усиление, далее АЗУ (инфекции (АЗУИ), или воспаления - АЗУВ) либо в процессе первого ковида (примерно с 10 дня), либо при последующем заражении-болезни (может быть и с первых дней болезни). Существует ряд исследований, результаты которых намекают на возможность подобного развития событий.
В обоих случаях утяжеления задействованы антитела (специфический иммунитет), которые организм выработал, исходя из опыта предыдущей встречи с антигеном.
И при склонности к АЗУ, и при сенсибилизации, порой, при очередной встрече с вирусными антигенами, несмотря на "подготовленность" (иммунокомпетентность особи по отношению к данному патогену и/или напряжённый иммунитет) иммунитета, борьба оказывается, по каким то причинам, не очень успешной.
Когда у организма сформировался специфический иммунный ответ, тогда, в присутствии конкретного антигена (коронавируса или его частей) формируются комплексы антиген-антитело, АгАт и они могут связываться с антительными рецепторами, находящимися на многих иммунных клетках. И далее, кроме "нормального эффекта (поглощение-переработка фагоцитом меченного антигена, или разрушение помеченной клетки киллерами), может случиться, что:
а) эти комплексы помогают вирусу заражать фагоциты (абортивно или нет, и то и то плохо, хотя второе хуже),
б) или способствовать аномальному выбросу медиаторов, цитокинов-хемокинов, после попадания внутрь фагоцита или стимуляции его рецептора (а те уже дальше запускать по цепочке остальные реакции),
в) или возбуждать на ответ нетипичные клетки ( далее- см. б)),
г) запускать апоптоз (гибель) определенных линий имунных клеток ( тут будет тоже б)) и\ или физическое отсутствие определенного иммунного звена, т.е. будет формироваться иммунодефицит)
д) или оседать на стенках сосудов (или других выстилающих тканей, если эти комплексы не только в крови) и вызывать там воспаление и тромбообразование, запуская систему комплемента.
Для подпунктов а) и б), в), г) и д) патологический механизм для ковида, продолжающегося достаточно долго, или второго случая болезни - это АЗУИ и АЗУВ, или синдром высвобождения цитокинов или сепсис, если дальше по цепочке.
Для Долгого Ковида - при наличии хронической инфекции, или регулярных повторных заражениях, это означает:
1) или истощение иммунитета вследствие АЗУИ (со всеми вытекающими последствиями, включая иммунодефицит)
2) или гипервоспаление из-за АЗУВ (включая и такое проявление, как Мульти-воспалительный синдром, МВС).
В случае иммунопрофилактики - побочным эффектом может быть АЗУВ (18) (т.к. внутри вaкцины не живой вирус а его компоненты) после попадания антигена в организм.
Для подпункта б) в) г) может быть
(цитотоксической).
Когда "обычные" IgG IgM против антигенов коронавируса будут связываться с антигеном, представленным на зараженной или вспомогательной клетке, после чего она будет разрушаться. Много антител, много представленного антигена- много разрушений. Иногда антиген может стимулировать "перекрестные" атаки (из-за похожести эпитопов), включая и на "свои" эпитопы.
Проявления будут выглядеть, как осложненное течение ковида при повторном заражении, или как Долгий Ковид, потому что может быть уничтожение и здоровых клеток, или будет формироваться синдром высвобождения цитокинов, проявляющийся как тромбоцитопения, поражения сердца по ревматоидному типу, и поражения щитовидки, поджелудочной, почек, итд.
Так же, "подпункты" могут реализоваться, если и когда антитела "слегка не такие", или рецепторы по отдельности (или их больше и не там где надо (это уже индивидуальные особенности организма), или есть модификации, возникшие под действием вируса или вызванной им воспалительной реакции. В этом направлении есть данные, показывающие что при ковиде такое может случаться.
На уровне иммунопрофилактики тоже может быть побочная реакция с участием антител. В случае, если у человека после болезни (а то и во время) много антител, то после вaкцинации (которая рассчитана на то, что иммунитет с возбудителем не знаком) может быть быстрая реакция на нее, так как клетки, представляющие антиген, будут активно атакованы и разрушены, уже имеющимися антителами и эффекторными клетками (и в систему пойдут цитокины, которые спровоцируют температуру, головную боль, слабость, и прочие "неспецифические" симптомы цитокиновой интоксикации, проявления будут зависеть от "дозы" антигена и скорости высвобождения-репликации). Иммунитет, конечно, простимулируется, но и заметная физиологическая реакция - будет.
Для случая в) - это когда АгАт с антителами IgG IgM садится не на свои типы рецепторов, а "на все", или на другие в том числе, допустим, тучные клетки, и активирует их. Тогда могут быть проявления, как при аллергии первого типа. Или комплекс "сядет" на незрелые, или гиперактивированные тромбоциты, или клетки эндотелия, вместо макрофагов, например. Проявления- повышенное тромбообразование, протечки сосудов, тромбоцитопения, или аллергические проявления, как на гистамин.
Для д), патологичным процесс может быть по следующим причинам:
Когда в системе много и антител, и "свободно плавающего" антигена, получается "слишком много" таких комплексов, и их изобилие (или, может, еще некоторые особенности АгАТ комплекса) не успевает перерабатываться иммунной, детоксицирующей и выделительной системой "правильным способом", приводя к нарушениям в сосудах или, допустим, легких (или местная реакция).
Когда есть вариант д), будут вовлекаться и б) и в), с их проявлениями.
Так что один из вариантов, когда специфический иммунитет может сработать не так как надо, может быть
Протекающая по механизму, как сывороточная болезнь или реакция Артюса .
Так как вирус способен заражать и размножаться, то в случае повторной болезни, если вирус пробьет первые рубежи защиты и попадет в легкие или кровь, такая реакция, если возникнет при наличии антител, не исчезнет, а будет прогрессировать (в идеале- пока не будет полностью отсутствовать антиген).
Сывороточная болезнь, например, может проявляться и в течение суток, и примерно через неделю-две после введения сыворотки. Так и на вирус "реакция" (точнее ее проявления) может начаться и ощутиться не сразу, а даже после затишья.
Если рассматривать осложненность второго (и последующего) ковида, возникшего в ближайшие месяцы после предыдущего случая, или осложнение на иммунопрофилактику (у переболевшего недавно или даже олигосимптоматично болеющего), то, когда вирус есть в легочном экссудате и в крови, межклеточной жидкости, и его много, и там же есть много антител, проявлениями аллергической реакции 3-го типа будут- воспаления сосудов, эндотелииты, васкулиты, отечности, пневмонит-альвеолит, волчанка, гломерулонефрит, артрит, этс.
А на иммунопрофилактику - может быть местная реакция, чаще в первые сутки - сильный отек, скорее всего, с увеличенными лимфоузлами. Реакция Артюса, возникшая после инъекции антигена, может иметь место, если человек уже сенсибилизирован и у него уже циркулируют антитела. На фоне накопления иммунных комплексов на основе IgG в кровеносных сосудах может возникнуть васкулит и местное воспаление, реже некроз.
Системная реакция на вaкцину может появиться через несколько дней (смотря какое состояние здоровья) и продолжаться некоторое время. Аллергия 3 типа может обсулавливать в некоторых случаях, возможно, патогенез тяжелого ковида, повторного ковида, постковидного синдрома, мультисистемного воспаления.
Про антитела IgE и
пока информации мало. На иммунопрофилактику анафилактические шоки случались и чаще чем обычно, так что вполне может быть, что вирус может способствовать и формированию аллергии 1 типа, тоже.
Аллергия 1 типа идет с участием уже имеющихся в системе IgE ( они не являются типичным ответом на инфекцию, но иногда могут сформироватсья после нее или при ней), которые взаимодействуют с тучными клетками и базофилами (это родственные клетки, в большом количестве имеющие внутри гистамин в гранулах), и в этом случае будут подключаться механизмы б), в), и, возожно, г).
Проявлятся такая аллергия будет "обострениями" атипических проблем со слизистыми или кожей (например, дерматит, крапивница, ринит или коньюктивит), приступами астмы или диареи, смотря какие участки поражены и куда попал антиген (или где большие группы тучных клеток)
Сходство с гиперчувствительной реакцией первого типа имеет также неспецифическая активация, при которой не нужна предварительная встреча с антигеном - то есть дегрануляцию тучных клеток вызывают не комплексы Антиген - Антитело, связанные со спец-рецептором, а RBD коронавируса может связываться с АСЕ2 рецептором базофила или тучной клетки сам по себе, напрямую, и вызывать дегрануляцию и выброс медиатора. (36) Дальше, если есть выброс гистамина (а он лидирует у тучных клеток) картина будет похожая, как и при гистаминовом выбросе при аллергии, с той разницей - что аллерген обычно убирается быстро, если не поступает регулярно- а вирус размножается, и регулярно будет добавляться и ухудшать картину.
Такие "реактивные" тучные клетки могут иметься не у всех больных в легких, иначе картина была б одинаковой у всех. Но у некоторых - возможно.
Возможно, есть вероятность что возникнет
- гиперчувствительность замедленного типа. Когда в ответе принимают участие, преимущественно Т-клетки и макрофаги. И проявления у нее по типу: гранулемы, поражения щитовидки, целиакии, неспецифический колит, рассеянный склероз. Ну и местная реакция при иммунопрофилактике (как при Манту - покраснение, припухание, отечность, болезненность, локальное повышение температуры - с учетом, что укол не под кожу, а в мыщцу, и проходящий дольше).
Она же может играть роль и при долгом ковиде, или "возвращениях" ковида (вместе с другими аллергическими ответами, или сама по себе), когда в окружении болеют, то и у переболевшего ковидом, как с Долгим Ковидом, так и без - тоже могут случаться некоторые симптомы или обострения.
При этом такой человек может не болеть ковидом выраженно симптоматично, или как в первый раз, так как у него не получилось продуктивной инфекции при вторичном столкновении, специфический иммунный ответ, которые присутствует, помог - а вот "нетипичная" симптоматичность (повторяющаяся при каждом новом столкновении) может быть. Например: усиление астмы, раздражения кишечника, усиление болей в костях, проблем с сердцем, почками, кожные проявления, и т.д.
Шансы на все эти проявления аллергического типа, реализуются только потому, что иммунитет "сбивается" вирусом с желательного адекватного ответа, "специально", или же, ввиду того, что уже до заболевания ковидом в нем имеются нарушения.
Отдельно от АЗУ и "сенсибилизации", но касательно специфического иммунитета - есть вариант утяжеления ковида, когда выработавшийся иммунитет (после болезни или прививки) оказывается нерабочим или слабо-рабочим. Одна из возможных причин такого -
Бывает, когда есть нарушения иммунитета (см. 1,2,3 условий), истощение ресурсов (возраст, хронические болезни), и заражает другой, слегка отличающийся от предыдущего, штамм возбудителя болезни. Тогда организм может реагировать "стереотипно", побыстрее , выработкой родственных "иммунодоминантных" антител, которые, вероятно, помогут хорошо, но, не исключено, может оказаться, что будут плохо связываться с новым вариантом возбудителя, слабо маркировать цели, и по сути, не помогать. И тогда некоторое время стереотипная реакция будет оттягивать ресурс иммунитета, который, так уж выйдет, будет работать "вхолостую". А вирус - не спит, и разрушает; болезнь- прогрессирует.
Иногда патология может зайти далеко, и организм и не сможет перестроиться на формирование других подтипов антител, и тогда человек болеет без "рабочего" специфического иммунного ответа. Болезнь может, в таком случае, протекать тяжело, если неспецифического иммунитета будет не хватать.
И еще часто бывает, что такие антитела "старого образца" , могут поспособствовать АЗУИ(В) (как, например, при лихорадке Денге). Для ковида проводятся исследования в данном направлении.
В научной литературе этот механизм описывается также как "первоначальный антигенный грех", поскольку он включает предшествующие иммунные ответы, ставящие под угрозу генерацию первичных ответов на близкородственный патоген. Подобные явления наблюдались для вирусов Денге и гриппа.(9)
Таким образом, тот факт, что организм уже "знаком" с антигеном, и даже хорошо знаком с возбудителем (имеется в виду сформировавшийся специфический иммунитет), и реагирует быстро, иногда не помогает, а даже наоборот. Это может пояснять, отчасти, широту, вариабельность, неспецифичность ковидных симптомов и осложнений.
Некоторые микроорганизмы имеют "суперантигены". Они имеют на своей поверхности, или выделяют в среду, вещества, которые могут активировать сами по себе (не будучи предстваленными фагоцитами) сразу много клонов иммунных клеток, и новичков, и профессионалов любого рода, которые не были на них натренированы, а занимались "в норме" чем-то другим. Суперантигены стимулируют Т-лимфоциты (или В-лимфоциты) на размножение (пролиферацию) и продукцию разных медиаторов имунного ответа- воспалительных цитокинов и других сигнальных молекул.
С одной стороны, суперантигенность это "всеобщая мобилизация", организм бросает в бой все или последние ресурсы из имеющихся, да и "включается" она, преимущественно, когда возбудитель попадает "внутрь" жидкостей организма, или во внутренние органы, и обычно, при очень большом количестве патогена.
С другой стороны, эта реакция зачастую оказывается слишком сильной, похожей на "панику", и может способствовать бОльшим разрушениям и более тяжелым симптоматичным проявлениям болезни. Так как идет более агрессивная и менее специфичная борьба - значит, больше и разрушений.
Так же, у этой стратегии есть побочки: иммунитет гиперактивируется по делу и "не по делу", а успокаивается не сразу. А иногда результатом такой борьбы становятся долговременные нарушения иммунитета, так как могут страдать регуляторные клетки, эффекторные клетки, некоторые линии - чрезмерно размножаться, а некоторые - могут совсем истощаться или погибать. Так что это удар по иммунитету, кроме того, что по организму и вирусу.
Есть много намеков, что для шипа коронавируса такие свойства "суперантигенности" - характерны.
Производство SAg эффективно разрушает иммунный ответ, позволяя микробу, секретирующему SAg, беспрепятственно переноситься и передаваться. Один из механизмов, с помощью которого это происходит, - это индукция анергии Т-клеток к антигенам и SAg. Луссоу и Макдональд продемонстрировали это, систематически подвергая животных воздействию стрептококкового антигена. Они обнаружили, что воздействие других антигенов после заражения SAg не вызывает иммунного ответа.
Такие "суперантигенные" свойства могут быть не только у бактериальных антигенов (считается, что обычно это свойство есть у нескольких видов бактерий), но и у паразитов, и у вирусов.
Суперантигенными свойствами могут обладать те микроорганизмы, которые имеют потенциал пробивать иммунные барьеры и проникать в кровь. Потому что именно там эта "суперантигенность" может проявиться на системном уровне, чтоб стать заметной врачам (по симптомам) и исследователям (чтоб разбираться, от чего такие симптомы).
Именно в крови "суперантиген" может столкнуться и с большим разнообразием специфических иммунных клеток и оказать на них неспецифическое влияние. Потому даже бактериальные суперантигены (стафилококк, стрептококк) проявляют это свойство, когда бактерия попадает в кровь (рана, гнойник, заражение, способность проникать через слизистую оболочку). А среди вирусных- это свойство обычно проявляют те вирусы, которые могут заражать иммунные клетки (которые в крови тоже) или передаваться с кровью или векторно (укусы).
Вирусы могут вызывать поликлональную активацию Т-лимофицтов (обычно суперантигенность связывают именно с этим эффектом). Хотя по В-лимфоцитам исследований больше.
Но скорее всего активация В-лимфоцитов идет в связке с Т-лимофоцитами.
Конкретных работ по суперантигенности коронавируса, можно сказать, нет. Рассматривают его потенциал. Его симптоматичную похожесть на суперантиген. Выдвигаются гипотезы о суперантигенности коронавируса . Исследований явления мало, а проявления- есть.
Если в системе появляется (или остается после атаки) много активированных лимфоцитов разных клонов- это проявляется высокими уровнями цитокинов в системе, разладом и перекосом иммунного ответа, который может проявляется в наиболее выраженном варианте как:
1) цитокиновый шторм, или синдром высвобождения цитокинов ( высокая температура, лихорадка, тошнота, рвота и др. жкт проблемы, множественные боли (голова, мышцы суставы, живот, итд), слабость, бессилие, потеря аппетита, сонливость, высыпания, покраснения и "слезания" кожи, гиперемия слизистых, частое сердцебиение, проблемы с давлением, спутанность сознания, бред, и т.п.- в разной степени тяжести, и обычно несколько симптомов из этого списка)
2) шок, сепсис, отказ того или иного органа, или сразу многих, кома, смерть.
А если была атака умеренной силы (ведь реакция на суперантиген зависит и от количества вируса, и от того, что он конкретно "зацепил", и смог ли процесс отрегулироваться), или человек выжил после болезни (в том числе и с помощью лечения), то последствиями могут быть истощение иммунитета и иммунодефицит, аутоиммунные реакции и болезни (13, 14,15,16,17), аллергии.
Состояниями, ассоциированными с последствиями столкновения с иммунитета суперантигенами, считаются, например:
синдром токсического шока, диабет, экзема, тяжелый острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), псориаз (включая капельный), синдром Кавасаки, васкулиты, скарлатина, пищевые отравления, эндокардит, ревматическая лихорадка, ревматоидный артрит, тромбоцитопения, антифосфолипидный синдром (14,15) , аденоиды, итд.
Если сравнить с ковидом - то часть из проявлений тяжелого ковида вполне "вписывается" в картину столкновения организма с суперантигеном, или последствями такого столкновения.
Для долгого ковида часть симптомов тоже может быть обусловлена последствиями "суперантигенных" свойств коронавируса. Мультисистемынй воспалительный синдром, например - аналогичный синдрому Кавасаки, который ассоциируют как осложнение после встречи с суперантигеном.
ТОРС, характерный для тяжелого ковида, так же и синдром для бактериальных суперантигенов (да и ранее ассоциировался с тяжелыми бактериальными поражениями).
Большое количество и выраженность неспецифических реакций на вaкцину от ковида (причем не связанных с продукцией антител к коронавиурсу) - тоже может подкреплять идею, что шип коронавируса ( а может и не только он) может обладать суперантигенным свойством (стимулирует иммунитет (см. спектр реакций) широко, неспецифически).
При симптоматичном ковиде, и при долгом тоже, активируется выработка аутоиммунных антител (популярно- тут). И это могут быть новые аутоантитела. Или активироваться - усиливаться "старые". И они могут быть ответственны за патологию при тяжелом ковиде в легких, крови и не только. И быть ответственными за нейрологические повреждения или повреждения в сосудах.
Материал был подготовлен на основе публикаций иммунолога-микробиолога,
кандидата биологических наук Ларисой Чукалис
Источники:
https://chuka-lis.livejournal.com/559973.html
https://chuka-lis.livejournal.com/559512.html
https://chuka-lis.livejournal.com/561752.html
Ссылки и использованная литература
Ссылки и использованная литература
1.Кардиогенный шок и гипервоспаление у молодых мужчин с COVID-19
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007485
2.Характеристики, связанные с мультисистемным воспалительным синдромом у взрослых с инфекцией SARS-CoV-2
3.Мультисистемный воспалительный синдром у детей обусловлен зонулин-зависимой потерей слизистой оболочки кишечника.
https://www.jci.org/articles/view/149633
4.Суперантигенный характер вставки, уникальной для спайка SARS-CoV-2, поддерживается искаженным репертуаром TCR у пациентов с гипервоспалением
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32989130/
5.Мультисистемный воспалительный синдром у детей, связанный с COVID-19 (MIS-C): новое заболевание, имитирующее синдром токсического шока - суперантигенная гипотеза.
6.Иммунитет после COVID-19: защита или сенсибилизация?
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129826/
7.Два различных риска антителозависимого усиления (ADE) для антител SARS-CoV-2
8. Перекрестно-реактивные антитела к белку шипа коронавируса человека OC43 коррелируют с тяжестью заболевания у пациентов с COVID-19: ретроспективное исследование
9.Летальные исходы COVID-19 связаны с антителами, нацеленными на эпитопы, общие с эндемичными коронавирусами.
10. Кросс-реактивные реакции В-клеток сыворотки и памяти на спайковый белок при SARS-CoV-2 и эндемической коронавирусной инфекции
11. Вставка, уникальная для SARS-CoV-2, демонстрирует суперантигенный характер, усиленный недавними мутациями.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.21.109272v1.full
12.Являются ли суперантигены причиной цитокинового шторма и вирусного сепсиса при тяжелой форме COVID-19? Наблюдения и гипотеза
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/sji.12944
13.Различные функциональные аутоантитела у пациентов с COVID-19
14.Инфекция SARS-CoV-2 как триггер аутоиммунного ответа
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33306235/
15.ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ДЛИТЕЛЬНЫЙ COVID АУТОИММУННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ?
https://www.autoimmuneinstitute.org/sars-cov-2-autoimmune-virus-long-covid/
16.Новые аутоантитела к IgG у госпитализированных пациентов с COVID-19
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.27.21250559v1.full
17.Аутоиммунные антитела к ДНК позволяют прогнозировать тяжесть заболевания у пациентов с COVID-19
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.04.20249054v1.full
18. Функции нейтрализующих и усиливающих инфекцию антител против SARS-CoV-2 in vitro, а также у мышей и нечеловеческих приматов
19. Побочные эффекты и титры антител в ответ на вaкцину COVID-19 мРНК BNT162b2 в проспективном исследовании медицинских работников
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.25.21259544v1
20.Иммунитет после COVID-19: защита или сенсибилизация?
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129826/
21.Два различных риска антителозависимого усиления (ADE) для антител SARS-CoV-2
22.Перекрестно-реактивные антитела к белку шипа коронавируса человека OC43 коррелируют с тяжестью заболевания у пациентов с COVID-19: ретроспективное исследование
23.Кросс-реактивные реакции В-клеток сыворотки и памяти на спайковый белок при SARS-CoV-2 и эндемической коронавирусной инфекции
24.На пересечении SARS-CoV-2, макрофагов и адаптивного иммунного ответа: ключевая роль антителозависимого патогенеза, но не усиление инфекции при COVID-19
25.Летальные исходы COVID-19 связаны с антителами, нацеленными на эпитопы, общие с эндемичными коронавирусами.
26.Сайт, повышающий инфекционность, на спайковом белке SARS-CoV-2, на который нацелены антитела.
28. Молекулярный механизм антителозависимого усиления проникновения коронавируса
29. Первоначальный антигенный грех: обратная сторона иммунологической памяти и последствия для COVID-19
30.Антителозависимое усиление, вaкцины и методы лечения SARS-CoV-2
31.Циркулирующий антиген вaкцины против тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) обнаружен в плазме реципиентов вaкцины мРНК-1273
32. Патогенные антитела, индуцированные спайковыми белками вирусов COVID-19 и SARS-CoV
33. Гипервоспаление, вызванное Covid-19, и заболевание, возникшее после Covid-19, могут быть связаны с синдромом активации тучных клеток
34. COVID-19 и мультисистемный воспалительный синдром, или это синдром активации тучных клеток?
35.Стойкие антифосфолипидные антитела, синдром активации тучных клеток, синдром постуральной ортостатической тахикардии и пост-COVID-синдром: 1 год спустя.
36.Быстрая дегрануляция тучных клеток, вызванная SARS-CoV-2, вызывает воспаление альвеолярного эпителия и травму легких
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.24.449680v1.full?fbclid=IwAR3EbFRIuHaYYj_CyLLerWLySQSttOxpkAIpF3fDf8xGj1D_ltTD0fuMaUM
Page updated
Google Sites
Report abuse