Патогенез хронического нейропсихиатрического COVID-19 и роль микроглии, митохондрий и стойкого нейровоспаления: гипотеза

В данном исследовании изучается роль работы митохондрий и их энергетического потенциала.

Длительный COVID» затрагивает центральную нервную систему (ЦНС), что приводит к нейропсихиатрическим симптомам и признакам, включая когнитивные нарушения или «мозговой туман» и синдром хронической усталости. В этих стойких осложнениях есть сходство между SARS-CoV-2 и вирусами Эбола, Зика и гриппа А. Нормальная функция митохондрий нейронов ЦНС требует высоких уровней кислорода для окислительного фосфорилирования и производства АТФ (Аденозинтрифосфа́т или Аденозинтрифосфорная кислота — нуклеозидтрифосфат, имеющий большое значение в обмене энергии и веществ в организмах. АТФ — универсальный источник энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах, в частности для образования ферментов.)

Недавние исследования показали, что вирус SARS-CoV-2 может нарушать функцию митохондрий. Сообщалось также о стойких изменениях когнитивных функций при других вирусных инфекциях. Инфекция SARS-CoV-2 может оказывать долгосрочное воздействие на иммунные процессы в ЦНС, вызывая дисфункцию микроглии. Это краткое мнение направлено на обсуждение гипотезы о том, что патогенез длительного нейропсихиатрического COVID-19 включает микроглию, митохондрии и стойкое нейровоспаление.

Постоянное присутствие и выраженность хронических симптомов, связанных с вирусными инфекциями, включая «длительный COVID», могут возникать из-за нарушения нормального процесса заживления. Между симпатической и парасимпатической ветвями вегетативной нервной системы существуют эмпирически определенные нормальные регуляторные равновесия. Регуляторные молекулы, в том числе оксид азота (NO), многофункциональны и универсальны. Острые провоспалительные явления могут привести к хроническому нарушению работы регуляторных молекул. Заболеваемость, связанная с вирусными и бактериальными инфекциями, подчеркивает роль высокоэффективной митохондриальной биоэнергетики. Сложные поведенческие, когнитивные и двигательные действия могут быть функционально связаны с тонко настроенными клеточными метаболическими процессами, которые изменяются после широко распространенной инфекции . Следовательно, биоэнергетика всего тела взаимно и синергетически зависит от геномного здоровья митохондрий хозяина. Кроме того, микросреда в областях повреждения тканей может служить резервуаром для устойчивых вирусных и бактериальных побочных продуктов, что приводит к хроническому воспалению. Передача сигналов NO эволюционно консервативна и сложна, что подчеркивает ее важность в хронизации заболевания, включая стойкое нейровоспаление после инфекции SARS-CoV-2.

6-месячные неврологические и психиатрические особенности у 236 379 выживших после COVID-19: ретроспективное когортное исследование с использованием электронных медицинских карт.

1 из 3х переболевших в исследовании, опубликованном в журнале Lancet Psichiatry, столкнулся с нейропсихиатрическими симптомами спустя 6 месяцев после острого периода.

Авторы исследования отметили, что по сравнению с неврологическими расстройствами распространенные психические расстройства, такие как расстройства настроения и тревожные расстройства, показали более слабую связь с маркерами тяжести COVID-19 с точки зрения заболеваемости или отношения рисков.

Ведущий исследователь Пол Харрисон, FRCPsych, профессор неврологии Оксфордского университета, отметил, что “ассоциации между COVID-19 и цереброваскулярными и нейродегенеративными диагнозами вызывают беспокойство, и требуется больше информации о тяжести и последующем течении этих заболеваний.”

Доктор Харрисон предположил , что механизм, лежащий в основе неврологических расстройств после КОВИД “может быть прямым действием вируса. Мы знаем, что КОВИД может попасть в мозг через обонятельные нервы, но мы не знаем, какие повреждения он причиняет, когда он там”, - отметил он.

“Другая, возможно, наиболее вероятная возможность заключается в том, что нарушения связаны с воспалительной и тромботической реакцией на вирус. Может также существовать аутоиммунная основа для некоторых расстройств”, добавив, что для дальнейшего освещения этих возможностей необходимы целенаправленные исследования.

Чаще всего неврологические симптомы, которые мы видим у пациентов с так называемым” длительным COVID "или постострыми последствиями COVID, не так четко определены и включают в себя такие осложнения, как головные боли, трудности с мышлением или концентрацией внимания, мышечные боли, бессонницу или усталость наряду с системными симптомами, такими как одышка",-сказал доктор Ананд.

“Интересно, что мы наблюдаем эти симптомы даже у пациентов, у которых была легкая начальная инфекция и которые не нуждались в интенсивной терапии или даже госпитализации.”


Нейропсихологические симптомы спустя 6-9 месяцев после тяжёлого или умеренного течения болезни.

В данном исследовании стандартизированные нейропсихологические, психиатрические, неврологические и обонятельные тесты были проведены 45 пациентам (классифицированным в зависимости от тяжести их респираторных симптомов в острой фазе) 236,51 ± 22,54 дня после выписки.

Результаты: Дефицит был обнаружен во всех когнитивных сферах и преобладание психических симптомов также были высокими в трех группах. У тяжело переболевших были проблемы с долговременной эпизодической памятью и анозогнозия (отсутствие критической оценки больным своего дефекта либо заболевания) . У умеренно переболевших было слабое распознавание эмоций, что коррелировало со стойкой обонятельной дисфункцией. Легкие были более подвержены стрессу, тревоге и депрессии.

Заключение: данные подтверждают гипотезу о том, что вирус поражает центральную нервную систему. (и, в частности, лимбическую систему), и не зависит от нейропсихологических фенотипов.


Нейровоспаление с отчетливыми микроанатомическими взаимодействиями микроглии и Т-клеток.

В данном исследовании белок вируса можно было идентифицировать в сосудистых структурах головного мозга, обеспечивающих возможную основу для широкой иммунной активации. Степень нейровоспаления была разной, но в микроглии наблюдались значительные изменения.

Подобная иммунная активация наблюдалась примерно у 80% пациентов. Эта иммунная инфильтрация была связаны со значительной аксональной и сосудистой патологией. Это тяжелое нейровоспаление с глубоким повреждением нейронов у пациентов с COVID-19 может объяснить высокую распространенность преходящих и длительных неврологических сопутствующих заболеваний при инфекции SARS-CoV-2.

В этиологии нейрокогнитивных расстройств, происходящих на расстоянии от острого эпизода COVID, вовлечение поясной коры головного мозга описано мало, и в этом исследовании сообщается о случаях двух пациентов, переболевших в марте 2020 г. у которых развились нейрокогнитивные расстройства после их острого инфекционного эпизода COVID с положительным результатом ПЦР. У этих пациентов не было таких факторов риска, как ожирение, диабет или гипертония.

В октябре 2020 года нарушения сохранились, неврологическое обследование и МРТ головного мозга в норме. Больничная шкала тревожности и депрессии (HADS) была нормальной для депрессии и немного увеличивалась для тревожности. Обширные нейропсихологические тесты выявили легкое нарушение эпизодической и зрительно-пространственной памяти и дефицит управляющих функций. ЭЭГ показала тета-волны в левой височной области, а ПЭТ-сканирование с ФДГ ( Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) головного мозга с фтордезоксиглюкозой) выявило аномальные гипометаболические области

В статье исследовались стволы головного мозга и обонятельные луковицы у посмертных пациентов, у которых был COVID-19, используя визуализацию массовой цитометрии, чтобы понять местный иммунный ответ на пространственно разрешенном, многомерном, одноклеточном уровне, и сравнили их иммунную карту с не-COVID пациентами контрольной группы с дыхательной недостаточностью, рассеянным склерозом. Наблюдалась значительная иммунная активация в центральной нервной системе с выраженной невропатологией (астроцитоз, повреждение аксонов и нарушение гематоэнцефалического барьера) и обнаружен вирусный антиген в ACE2-рецептор-положительных клетках, обогащенных сосудистым компартментом. Узелки микроглии и периваскулярный компартмент представляют собой специфические для COVID-19 микроанатомически-иммунные ниши с контекстно-зависимыми клеточными взаимодействиями, обогащенными активированными CD8 + Т-клетками. Измененные взаимодействия Т-лимфоцитов головного мозга с микроглией были связаны с клиническими показателями системного воспаления и нарушения гемостаза . Это исследование идентифицирует глубокое нейровоспаление с активацией врожденных и адаптивных иммунных клеток как коррелятов невропатологии COVID-19, что имеет значение для потенциальных терапевтических стратегий.

Люди, вылечившиеся от COVID-19, в том числе те, у кого больше не было симптомов, демонстрировали значительный когнитивный дефицит по сравнению с контрольной группой при контроле возраста, пола, уровня образования, дохода, расово-этнической группы, ранее существовавших заболеваний, усталости, депрессии и беспокойства. . Дефицит имел значительный эффект для людей, которые были госпитализированы ( N = 192), но также и для негоспитализированных случаев, у которых было биологическое подтверждение инфекции COVID-19 ( N = 326). Анализ маркеров преморбидного интеллекта не подтвердил наличие этих различий до заражения. Более детальный анализ производительности по подтестам подтвердил гипотезу о том, что COVID-19 оказывает многостороннее влияние на познание человека.

Вегетативная нервная система (ВНС) может быть затронута COVID-19, и дизавтономия может быть возможным осложнением у людей, перенесших COVID. Было высказано предположение, что ортостатическая гипотензия (ОГ) и синдром постуральной тахикардии (POTS) являются обычным явлением после инфекции SARS-CoV-2, но другие компоненты функции ВНС также могут быть нарушены.

Это исследование, проведенное на людях, переживших COVID, с неврологическими проявлениями и без них, показало, что большая часть выборки характеризовалась дисвегетативными симптомами, о чем свидетельствует оценка COMPASS-31. Ортостатическая непереносимость, судомоторные, желудочно-кишечные и пупилломоторные аномалии обычно сообщались как осложнения COVID-19. После теста на стойкость около 10% пациентов характеризовалось падением артериального давления, что свидетельствует о ортостатической гипотензии. Другие дисфункции включают снижение толерантности к условиям окружающей среды и сексуальные нарушения. Взятые вместе, эти результаты подтверждают гипотезу о вовлечении ВНС после COVID-19 и рекомендуют дальнейшие клинические и исследовательские исследования у лиц, перенесших COVID, с неврологическими симптомами и без них.